摘要：目的：分析氨苄西林钠舒巴坦钠致药物不良反应(ADR)的病例资料，探讨其不良反应(ADR)的一般规律及特点，为临床合理用药提供参考。
方法： 利用CNKI全文数据库检索1990-2009年国内医药期刊报道的氨苄西林钠舒巴坦钠所致不良反应病例，并进行分类、归纳、分析。
结果：78例病例涉及变态反应、继发感染、消化系统、泌尿系统、血液系统和心脑血管系统反应等，以变态反应发生率最高。
结论： 氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应类型较多，临床应重视氨苄西林钠舒巴坦钠的合理使用，依据患者具体情况正确使用此药，尤其应注意氨苄西林钠舒巴坦钠ADR过敏性休克， 警惕不良反应的发生。
关键词：氨苄西林钠舒巴坦钠；药物不良反应；合理用药
1 青霉素类抗生素的概况
1.1 青霉素类抗生素的抗菌机理和特点
青霉素类和青霉素类的母核不同，但同属β-内酰胺类抗生素，均通过干扰细胞壁的合成，加速细胞壁破坏而起杀菌作用。青霉素的特点是广谱、高效、耐酶，对各种细菌产生的β-内酰胺酶比青霉素稳定，过敏发生率低，使用安全。
1.2 青霉素类抗生素发展简史
青霉素类抗生素的研究与发展非常迅速，自1945年Brotzu从撒丁海岸阴沟出口处分离得到一株头孢子菌后（其中组分包括青霉素N和青霉素P（甾体化合物，只抑制G+菌）[1]，1955年Newton和Abraham又分离出对酸稳定，且不被蜡样芽孢杆菌与金葡萄的青霉素酶水解的青霉素C，但抗菌作用不强。1962年研制出第一个应用于临床的青霉素—头孢噻吩(Cephalothin)，对革兰阳性菌与部分革兰阴性有良好作用，且对青霉素酶稳定。1967年出现了第一代口服青霉素—头孢氨苄（Cephalexin）。1969年第二代青霉素—头孢孟多（Cefamandole）问世，抗革兰阴性菌明显优于第一代。到1981年便出现了抗菌谱更广，对β-内酰胺酶更稳定的第三代青霉素—头孢噻肟，但抗革兰阳性菌活性不如一代、二代[2]。于是1992年便有了对革兰阳性菌和阴性菌作用都很强的第四代青霉素—头孢匹罗等。
2 氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应的情况
1 资料与方法
据美国和欧洲11764例资料，发生不良反应者不到10%，其中仅0.7%因严重不良反应而停止治疗。注射部位疼痛约3.6%，腹泻、恶心等反应偶有发生，皮疹发生率1%～6%。偶见血清氨基转移酶一过性增高。极个别病例发生剥脱性皮炎、过敏性休克[3]。
以氨苄西林钠舒巴坦钠为关键词，通过对CNKI中国期刊全文数据库对国内1990年至2009年公开发行的各种医药学文摘进行检索，筛选出氨苄西林钠舒巴坦钠药物不良反应(adverse drug reactions, ADR)的病例报道及临床应用研究中不良反应资料较详实的文献，剔除资料不全的报道，按照我国药品不良反应监测中心制定的判断标准，对所选氨苄西林钠舒巴坦钠不良反应进行分类归纳和总结。并对患者性别、年龄、既往药物致ADR史情况、用药情况及出现的时间、临床表现及ADR的转归等因素进行统计分析。
2 结果
2.1 性别、年龄分布 78个病例中，男40（51.5%），女33（42.5%），性别不详5（6.0%）。患者年龄≤20岁16（20.5%）例，21-40岁29（37.6%）例，41-60岁19（24.2%）例，＞60岁13（16.9%）例，年龄不详1（0.8%）例。
2.2 既往药物致ADR史情况 在所统计病例中，有既往ADR史者12（15.2%）例，其中青霉素类过敏8（占既往ADR史66.2%）例。
2.3 用药情况 静脉注射给药16（19.9%）例，静脉滴注给药55（70.2%）例，肌注给药3（4.1%）例，给药途径不详者4（5.7%）例。其中合并用药的有8（9.9%）例，单独用药的有70（90.1%）例。
2.4 ADR发生时间 用药至出现的时间分布及过敏性休克出现的时间分布。
2.5 ADR临床表现类型 ，本药不良反应发生率低于10%，其中因严重不良反应而需停止治疗仅0.7%。肌内注射或静脉给药时致注射部位疼痛较为多见，约占3.6%。皮疹发生率较其它青霉素类药高，约占1%-6%。偶有发生剥脱性皮炎、过敏性休克的报道。少数患者用药后可出现血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶一过性升高。偶有腹泻、恶心等胃肠道症状。
3 讨论
3.1 ADR与机体因素的关系 本文数据统计反应，氨苄西林钠舒巴坦钠ADR发生率男性要高于女性。从年龄组来看，各年龄段发生率基本接近，其中以21-40中青年组占比较大的比例，这可能与所收集资料中中青年病例较多有关。从数据分析来看，变态反应占61.8%，绝大多数为首次用药，且以过敏性休克为主，所以要特别重视ADR中的过敏性休克。密切关注用药后30min内的情况，本统计中共有93.1%过敏性休克发生在此时间段，一旦发生应立即停药并进行全力抢救。同时，应警惕迟发型过敏性休克的发生，本统计中，30min以后发生的过敏性休克有53例，最慢发生在连续用药至第8天，其中1例致死]，所以，即使临床过敏症状轻微也要时刻警惕迟发型过敏性休克的发生。同时，1例因过敏性休克死亡病例中为女性，年龄>50岁，所以临床上应警惕女性或中老年患者易发生严重的情况。致死患者的原患疾病有呼吸道感染，并且有多年反复发作的支气管哮喘，本质上属过敏体质，静脉应用氨苄西林钠舒巴坦钠后通过Ⅰ型变态反应诱发呼吸道阻塞和微循环障碍，加重病情迅速变化。提示:有过敏体质伴哮喘者应用氨苄西林钠舒巴坦钠尤其要慎重。有3例以原药做皮试阴性，结果也发生严重过敏性休克，所以，即使原药皮试阴性者在使用氨苄西林钠舒巴坦钠时也应做好用药的全程监护，保证用药安全[6]。
3.2 与用药情况的关系
3.2.1 给药途径 13例过敏性休克病例中，有10例是由于静脉注射引起的，占76.9%；有3例是由静脉滴注引起的，只占23.1%，两者存在显著性差异，由此可见静脉注射氨苄西林钠舒巴坦钠是引起过敏性休克的主要途径，所以要特别注意静脉注射氨苄西林钠舒巴坦钠，慎重给药。
3.2.2 联合用药与配伍禁忌 病例中合并用药者8例，占9.9%；单独用药70例，占90.1%。单独用药占的比例高。分析病例资料却发现合并用药比单独用药更易发生ADR，可见，应注意药物间的相互作用。下列药品可使氨苄西林活性降低：硫酸阿米卡星、硫酸庆大霉素、链霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、粘菌素甲磺酸钠、多粘菌素B、氯霉素、乳糖酸红霉素盐和琥乙红霉素、四环素类注射液、新生霉素、维生素C、维生素B族、含有氨基酸的营养注射剂、氢化可的松琥珀酸钠和多糖；本品不应与重金属，特别是铜、锌和汞合用，因后者可破坏其氧化噻唑环。也可为氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活；本品可增强华法林的作用；别嘌呤醇与本品合用时，皮疹发生率显著提高，尤其多见于高尿酸血症；氯霉素与本品合用于细菌性脑膜炎时，远期后遗症的发生率较两者单用时为高；丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药与本品合用，使本品血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加；本品与双硫仑（乙醛脱氢酶抑制药）不宜合用；
4 青霉素类药物的临床不良反应与防治
4.1 不良反应
4.1.1过敏反应 此类为青霉素类药物最主要的不良反应发生率约为0.5%~10%，临床主要表现为皮疹、药物热哮喘，严重者可致药物过敏性休克，甚至死亡。据文献报导第三代青霉素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居青霉素之首。头孢哌酮、头孢噻肟、氨苄西林钠舒巴坦钠的皮疹发生率分别为1.3%、1.8%、2.7%。在青霉素类药物致过敏性休克的病例中，头孢噻肟占17.7%，头孢哌酮占13.3%，氨苄西林钠舒巴坦钠占11.3%。对青霉素过敏者约有10%~30%对头孢过敏。
4.1.2 消化系统不良反应 胃肠道反应为第三代青霉素常见的不良反应，发生率为3.6%~10.8%，主要表现为腹泻、恶心、腹痛。近年来，多有第三代青霉素引起消化道出血的报道，尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少有关。氨苄西林钠舒巴坦钠应用于儿童时更易引起体液与电解质失衡还有报道头孢哌酮引起上消化道出血。我们在应用头孢类药时，应观察患者每日大便次数、性质、颜色。
4.1.3 肾毒性 孢菌素均有不同程度肾毒性。因绝大多数品种经肾排泄，24h经尿排出原形药的比率头孢拉定为90%以上，头孢唑啉和头孢氨苄为80%~90%，头孢哌酮为51%~60%，可抑制、干扰肾小管细胞酶活性，引起急性肾小管坏死而致血尿。头孢拉定引起血尿最多，肾功能不全时经肾排泄的药物及代谢物在体内聚集明显，成为加重肾毒性的重要原因。青霉素引起的急性肾间质肾炎，表现为尿少、眼睑及双下肢水肿，可能与机体对药物高度敏感有关，多数主要由变态反应介导，与剂量无关。另外，引起血尿也可能与青霉素抑制肠道菌群产生维生素导致凝血功能障碍有关。
4.1.4 血液系统不良反应 临床主要表现为白细胞(WBC)与血小板(PLT)下降、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集功能障碍等。此类药物在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降，或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用。并能抑制肠道菌群产生维生素，使凝血机制发生障碍而具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与青霉素的用量大小，疗程长短直接有关。
4.1.5 二重感染 随着第三代青霉素的广泛应用而日趋严重，由难辨性羧状芽孢杆菌过度生长所致的伪膜性肠炎的发生率呈递增趋势。其中头孢哌酮、头孢他啶和头孢噻肟的发生率分别为0.15%、0.12%、0.14%凝血功能障碍的发生与青霉素的用量大小，疗程长短直接有关
4.2 防治方法
4.2.1 对症下药合理配用 用药前应详细询问病史，对有药物过敏史或高敏体质者慎用本类药物，用药前应以该药原液做皮试，在应用过程中密切观察患者情况，并做好急救准备，以便及时抢救。为此，要严格掌握氨苄西林钠舒巴坦钠的适应证，合理选择药物及用药的剂量和方法，防止滥用、过量应用。
4.2.2 预防为主 由于第三代青霉素均为广谱杀菌剂，经胆道排泄率高，易使肠道菌群失调，引起族维生素和维生素的缺乏，在营养不良、肾功能不全、消化性溃疡、血友病等有可能导致凝血功能异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物，并及时补充维生素，以使延长的凝血酶原时间恢复。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不宜与青霉素类药物合用。由于本类药物的中枢神经系统反应绝大部分发生于肾功能不全的患者。因此，本类药物应慎用于儿童、老年人和肾功能不全者，必要时应按内血肌酐清除率调整药物剂量。
5 结语
氨苄西林钠舒巴坦钠药物在抗感染治疗方面显示出极大的优越性，但其不良反应也不容忽视。只有科学、合理、规范地应用此类药物，才能使其更好地服务于患者。临床在应用青霉素类药物时，不仅应重视其抗菌效应，还应高度关注其不良反应的严重危害性。正确、合理、规范地应用青霉素类药物才可及早发现或避免不良反应。
6 参考文献
[1]汤光.药物不良反应[J].中级医刊,1997,32(12):3.
[2] 唐志华,曹国建,蒋英.药源性过敏性休克53例分析[J].医药导报,2003,22(3):189
[3] 万成福.氨苄西林钠舒巴坦钠致过敏性休克1例[J].临床误诊误治2006,19(4):88.
